一、背景介紹

以“大腦"為代表的神經(jīng)系統(tǒng)是生物體最復(fù)雜、精密的器官和系統(tǒng)，是人類歷經(jīng)千萬年持續(xù)自然進(jìn)化和篩選而獲得的高效率、低功耗的“處理器+存儲(chǔ)器"，這無疑是人工智能模仿的最佳模型。對大腦的研究已成為二十一世紀(jì)的重要科學(xué)問題之一，但人類對于大腦的認(rèn)知還處于初步探索階段，認(rèn)識(shí)大腦并與之進(jìn)行交互已成為腦研究的重要目的，使用儀器和設(shè)備對包括大腦在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)情況進(jìn)行調(diào)節(jié)和記錄是研究中的一個(gè)關(guān)鍵任務(wù)。在過去的幾十年內(nèi)，人們已陸續(xù)開發(fā)出許多有效的方案來執(zhí)行這一任務(wù)，例如光遺傳方法的提出使得對神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行高空間分辨率的激活或抑制成為了可能；熒光記錄方案實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行特異性的記錄。此外在硬件設(shè)備的發(fā)展中，猶他電極以及密歇根電極陣列等為大規(guī)模的神經(jīng)元活動(dòng)記錄提供了支持。

傳統(tǒng)的利用光學(xué)刺激或光學(xué)記錄的方案中，大家常用光纖作為光信號(hào)傳輸?shù)拿浇椋@樣做的優(yōu)勢在于光纖的設(shè)計(jì)和制造已經(jīng)具有成熟的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)鏈，利用光纖可以方便、高效地傳遞大功率的光信號(hào)。但由于光纖本身需要空間，并且在做生物社交研究等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)常會(huì)遇到光纖纏繞等問題，使得大家對微創(chuàng)的無線器件有了期待。隨著微電子學(xué)和光電子學(xué)進(jìn)入“后摩爾時(shí)代"，高性能的光電信息器件與生物系統(tǒng)進(jìn)行集成逐漸成為一個(gè)重要的發(fā)展方向，這也為上述問題提供了一個(gè)解決方案。將尺度在百微米級別的小型化發(fā)光二極管或者光電探測器集成在薄膜襯底上并將整體加工成特定的形狀可以制作出應(yīng)用于神經(jīng)科學(xué)研究的可植入式調(diào)節(jié)或記錄裝置，在很大程度上提升研究的效率。

下面將著重介紹課題組近幾年的代表性研究工作，重點(diǎn)闡述光電二極管與神經(jīng)元之間的相互作用機(jī)制，以及新型半導(dǎo)體器件與生物神經(jīng)系統(tǒng)融合的技術(shù)與方案，探索其在無線神經(jīng)調(diào)控與傳感前沿領(lǐng)域的應(yīng)用。

二、重要技術(shù)及應(yīng)用

1. 基于雙色LED探針的雙向光遺傳學(xué)調(diào)控技術(shù)

光遺傳學(xué)是一種結(jié)合了光學(xué)技術(shù)和遺傳學(xué)基因技術(shù)的新型交叉技術(shù)，通過在靶細(xì)胞或靶器官上表達(dá)光敏離子通道蛋白，獲得用相應(yīng)波長的光激活光敏離子通道的功能，實(shí)現(xiàn)借助光學(xué)手段對細(xì)胞、組織、器官以及動(dòng)物神經(jīng)組織進(jìn)行精確調(diào)控。

用對波長敏感差異性較大的兩種光敏蛋白在靶細(xì)胞或靶器官上進(jìn)行表達(dá)，并且這兩種蛋白被光激活后會(huì)分別激活細(xì)胞膜上陽離子和陰離子通道，就可通過光照引起神經(jīng)元細(xì)胞的去極化或超極化。針對同一神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)ChrimsonR和stGtACR2這兩種光敏蛋白的組合，它們分別僅能被藍(lán)光（470 nm）和紅光（625 nm）激發(fā)，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化和超極化如圖1(a)所示。為了對其提供高精準(zhǔn)的光激發(fā)工具，設(shè)計(jì)出堆疊式無線雙色微型薄膜式LED光源，可在同一大腦區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生紅色和藍(lán)色的雙光照射，實(shí)現(xiàn)雙向光遺傳刺激，如圖1(b)所示。將雙色LED微探針交替發(fā)射紅光和藍(lán)光對表達(dá)ChrimsonR和stGtACR2的神經(jīng)元進(jìn)行光遺傳學(xué)調(diào)控，用電生理裝置記錄下的結(jié)構(gòu)可以清楚地看到調(diào)控的結(jié)果，如圖1(c)所示。該探針由微納加工工藝制造，在柔性襯底上采用一體化堆疊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，具有良好的生物相容性，在無線電路的支持下，可以對小鼠的多巴胺濃度相關(guān)的獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制等研究提供有力的工具。

圖1 用無線控制的雙色微型LED探針針對同一腦區(qū)進(jìn)行雙向光遺傳學(xué)調(diào)控。(a) 兩種光敏蛋白被激活，導(dǎo)致細(xì)胞膜處于去極化或超極化狀態(tài)；(b) 探針植入小鼠目標(biāo)腦區(qū)進(jìn)行雙色神經(jīng)激活-抑制調(diào)控；紅光LED的開啟打開陽離子通道ChrimsonR，使細(xì)胞去極化；藍(lán)光LED的開啟打開陰離子通道stGtACR2，使細(xì)胞超極化；(c) 紅光和藍(lán)光交替發(fā)光進(jìn)行激活和抑制時(shí)細(xì)胞活動(dòng)的電生理記錄

2. 基于硅基二極管薄膜的無線光電神經(jīng)調(diào)控技術(shù)

隨著基因編碼技術(shù)的發(fā)展，以光遺傳學(xué)為代表的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控手段引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。然而，使用細(xì)胞靶向基因修飾不可避免地阻礙了光遺傳學(xué)的直接臨床應(yīng)用。近年來，研究者們紛紛著眼于對光學(xué)介導(dǎo)的物理方式的探索。而作為常見的半導(dǎo)體硅基薄膜器件，通過將硼和磷離子分別注入到n型和p型絕緣體頂上硅(SOI)晶片中，可形成不同結(jié)類型（p+n和n+p）的柔性硅二極管薄膜。相比于電學(xué)刺激細(xì)胞膜電位的單向調(diào)控方法，這種硅膜的制備可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)的需要選擇通過重?fù)诫s形成p+n和n+p硅基二極管，實(shí)現(xiàn)可選擇、可設(shè)置的雙向調(diào)控，如圖2(a)所示。

當(dāng)光照在p+n硅基二極管上時(shí)，二極管與細(xì)胞膜貼合的輕摻雜表面處聚集正離子，導(dǎo)致細(xì)胞膜處于去極化狀態(tài)，如圖2(b)所示，在原本靜息的情況下經(jīng)過光照調(diào)控后出現(xiàn)了動(dòng)作電位，如圖2(c)所示。與之相反，當(dāng)光照在n+p硅基二極管上時(shí)，細(xì)胞膜則會(huì)處于超極化狀態(tài)，在光照的時(shí)間段內(nèi)動(dòng)作電位被抑制。相比于傳統(tǒng)的電刺激方法，這種光電神經(jīng)調(diào)控技術(shù)具有更高的空間分辨率，同時(shí)又避免了基因修飾的問題，顯示了在醫(yī)療上的應(yīng)用前景。

圖2 用于神經(jīng)活動(dòng)光電激活或抑制的薄膜硅二極管。(a)光照下p+n和n+p型硅膜二極管產(chǎn)生不同極性的電信號(hào)；(b)這些電信號(hào)可調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的去極化（上）和超極化（下）；(c) p+n和n+p型硅膜產(chǎn)生的光電信號(hào)激活和抑制神經(jīng)元活動(dòng)

3. 基于微型光電器件的植入式熒光檢測探針

隨著生物光學(xué)標(biāo)記技術(shù)的進(jìn)步，特別是隨著基因編碼的熒光指示劑的發(fā)展，熒光計(jì)也被用于與生物體相結(jié)合，在活體動(dòng)物腦組織中通過檢測由于鈣離子濃度、電勢變化等引起的熒光蛋白發(fā)光強(qiáng)度的變化，從而監(jiān)測動(dòng)物的神經(jīng)活動(dòng)。

在前期植入式光源微探針的研究基礎(chǔ)上，更多薄膜微尺寸的半導(dǎo)體器件和光學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步集成至柔性探針上，獲得組織內(nèi)部光源的傳遞、熒光信號(hào)提取和光電信號(hào)的轉(zhuǎn)換等功能，如圖3(a)所示。將柔性探針植入到需要進(jìn)行熒光信號(hào)探測的部位，利用藍(lán)光LED發(fā)出的光激發(fā)生物體表達(dá)出的鈣熒光蛋白，通過濾光設(shè)計(jì)過濾多余的激發(fā)光而選擇性的通過熒光蛋白的熒光信號(hào)，最終借助光電探測器實(shí)現(xiàn)光電轉(zhuǎn)換后電信號(hào)的輸出，如圖3(b)和3(c)所示。

圖3 用于深部腦區(qū)鈣熒光信號(hào)無線監(jiān)測的植入式光電探針。(a) 在柔性襯底上集成InGaN微型LED以及GaAs光電探測器的無線植入式熒光檢測探針結(jié)構(gòu)示意圖，其中的薄膜濾光片涂層用于波長選擇性透過；(b) 鈣離子熒光檢測探針的概念圖；(c) 實(shí)驗(yàn)中無線設(shè)備記錄到小鼠電刺激前后鈣熒光信號(hào)熱力圖（上），在時(shí)間軸上與平均值（用曲線表示）±標(biāo)準(zhǔn)差（曲線附近的陰影）（下）對齊

4. 基于光電二極管的無線光學(xué)生物傳感

基于半導(dǎo)體光電器件二極管的不同狀態(tài)，可具備光學(xué)能量采集（光伏效應(yīng)）、電學(xué)信號(hào)放大（二極管的特性）、光學(xué)信號(hào)傳輸（通過光致發(fā)光）不同屬性和功能。借助高性能半導(dǎo)體光電器件的光子回收效應(yīng)，可以在內(nèi)部實(shí)現(xiàn)“光子"與“電子"之間相互轉(zhuǎn)換，同時(shí)獲得上述三種狀態(tài)的一體化功能。進(jìn)一步，將生物信號(hào)作為變量因素引入至高性能半導(dǎo)體光電器件的“光電–電光"轉(zhuǎn)換過程中，可實(shí)現(xiàn)單一器件結(jié)構(gòu)對生物信號(hào)的無線化傳感的新設(shè)計(jì)。

光子回收（Photon Recycling，PR）的原理是發(fā)光二極管的光致發(fā)光強(qiáng)度隨外接電阻阻值的增大而增強(qiáng)，由此可設(shè)計(jì)出光學(xué)測量皮膚電導(dǎo)率的器件，如圖4所示。其中激發(fā)狀態(tài)下光電二極管器件的外接電路負(fù)載電阻（R）影響了二極管的內(nèi)置電位，從而調(diào)制其光致發(fā)光的強(qiáng)度，于是通過器件的發(fā)光情況就可以知道皮膚的電阻狀態(tài)。在之后的研究中，可引入神經(jīng)組織的生理信息（電生理信號(hào)、電阻信號(hào)、電化學(xué)信號(hào)、離子濃度信號(hào)等）變量因素，這些因素可影響器件結(jié)構(gòu)中載流子輻射復(fù)合的轉(zhuǎn)換比例，最終將兩者的相互作用過程呈現(xiàn)在發(fā)光強(qiáng)度的變化上，從而可以獲得性能優(yōu)異、低創(chuàng)傷、高生物親和性的新型機(jī)理與結(jié)構(gòu)的診療工具。

圖5 基于半導(dǎo)體二極管的生物光學(xué)傳感器。(a) 附著在人體皮膚上的微型薄膜紅光 LED 示意圖，用于基于其電導(dǎo)相關(guān)的光子回收效應(yīng)對生物電信號(hào)進(jìn)行無線光學(xué)傳感；(b) 皮膚電反應(yīng)的光電傳感示意圖；(c) 微型發(fā)光二極管（micro-LED）的光致發(fā)光效應(yīng)的顯微圖像，顯示受試者基礎(chǔ)和深呼吸條件下micro-LED展示的不同光致發(fā)光強(qiáng)度

三、未來展望

在未來，借助半導(dǎo)體光電器件具有能源供給、光學(xué)傳遞、信號(hào)放大、光電探測等一系列優(yōu)勢，深入探索光子、電子信號(hào)與神經(jīng)元及群體的相互作用過程，為神經(jīng)調(diào)控和檢測提供精準(zhǔn)的工具和手段。開發(fā)新型光電子器件與異質(zhì)襯底的集成技術(shù)，為生物傳感、醫(yī)學(xué)診斷、疾病治療等應(yīng)用提供有效的工具支持，特別是為神經(jīng)科學(xué)的研究和新一代腦機(jī)接口技術(shù)的發(fā)展提供了新思路。

參考文獻(xiàn)： 中國光學(xué)期刊網(wǎng)

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